罕见遗传性疾病Keutel综合征：文献综述
翟俊雅
尹宁北审校
中国医医院唇腭裂中心
Keutel综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，年由Keutel等人首次报道并描述，发病原因为基质羧基谷氨酸蛋白（MGP）基因突变导致的软组织异常钙化，特征为异常的弥漫性软骨钙化，临床表现包括面中部发育不良、外周肺动脉狭窄(PPS)、短指、听力损失、发育迟缓、智力低下、不同程度的心肺功能受累等，但并不是所有的患者都表现出该综合征的所有特征。目前国内外共报告约37例，因此对Keutel综合征的正确认识、及时诊断和临床分流十分重要。
：Keutel综合征；基质羧基谷氨酸蛋白（MGP）；面中部发育不良；软骨钙化；短指畸形。
LiteratureReviewofaRareAutosomalRecessiveDisorder:KeutelSyndrome
Abstract:
Keutelsyndromeiscausedbymutationsinthematrixgamma-carboxyglutamicacid(MGP)geneandisinheritedinanautosomalrecessivefashion.ItwasfirstdescribedbyKeutelinandcharacterizedbydiffusecalcificationofthecartilages,midfacehypoplasia,peripheralpulmonaryarterystenoses,brachytelephalangy,mixedhearinglossandsoon.Notallpatientsdemonstrateallfeaturesofthesyndrome.Todate,only37caseshavebeenreportedworldwide.ItisimportanttorecognizeKeutelsyndromeproperlyanddiagnoseitintime.
Keywords：
KeutelSyndrome;MatrixGamma-CarboxyglutamicAcid;MidfaceHypoplasia;CalcificationoftheCartilages;Brachytelephalangy.
Keutel综合征（OMIM）在年由Keutel等人(1)首次描述，该病例报道了一对近亲婚育所生姐弟，临床表现为短指畸形、软骨弥漫性钙化、混合性听力受损、多发性周围肺动脉狭窄及特征性的面中部发育不良；后续报道病例亦发现呼吸系统、神经系统及循环系统受累，发育迟缓及智力低下；但不是所有的患者都表现出该综合征的所有特征。目前Keutel综合征病例较为罕见，可能存在对此病的认识不足、误诊及延误病情的风险。现从流行病学、病因学、诊断与鉴别诊断、临床表现、治疗方案及效果、预后及随访几个方面对Keutel综合征概述如下。
1.流行病学
Keutel综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由编码基质Gla蛋白的MGP基因突变引起，患病率约为1：万(2)，未来亲属患病率约25%(3)，多见中东地区阿拉伯血统及近亲婚育子女发病。截至本文撰写时间，国内外报告约37例(3,4)，国内仅有3例，共发现来自25个家系中的37位患者。
2.病因学
MGP基因突变
MGP（MatrixGlaProtein）基质羧基谷氨酸蛋白(OMIM)，一种由软骨细胞和血管平滑肌细胞表达的钙化抑制剂，是一个14kD的骨骼细胞外基质(ECM)蛋白(5)，可被一种依赖维生素K的γ-羧化酶修饰成γ-羧基谷氨酸，修饰后的谷氨酸残基对骨骼细胞外基质中的矿物离子如钙、磷酸和羟基磷灰石晶体有很高的亲和力(6,7)，可参与软骨内钙的调节并抑制钙化。MGP基因突变会导致MGP缺乏或活性降低，使其对骨形态发生蛋白-2（BMP-2）的抑制作用减弱或消失从而导致软组织异常钙化(8)。
Munreo等人(9)利用纯合子定位进行基因组搜索提供了Keutel综合征与染色体12p12.3-13.1连锁的证据；由于MGP定位于该染色体区域，并且已知其蛋白的功能，因此判断MGP是一个候选基因，并对三个先证者进行了MGP突变分析，发现三个不同的突变都预示了MGP功能缺陷，故此提出Keutel综合征是由MGP基因突变引起的。年Hur等人(10)发现了第四个MGP突变；年Cranenburg等人(11)发现了第五个MGP突变，年Weaver等人(12)发现了第六、第七个MGP基因突变；年Perrone等人(3)通过基因测序发现了一种新的致病性MGP基因纯合子变体，这些MGP突变均可导致软骨异常钙化。但是，年Nanda等人(13)提出Keutel综合征理论上不能排除不止一个基因突变的可能性，应该在具有多个患者的近亲家庭中进行全基因组搜索。
此外，MGP基因表达缺失可能与肿瘤的进展和转移有关(14)。Meier等人曾报道过Keutel综合征患者患有纵隔精原细胞瘤的病例(15)。Khosroshahi等人(2)通过随访发现其4例患者均出现甲状腺结节且其中一例发展为甲状腺乳头状癌，故此推测人MGP基因突变可能在其患者甲状腺乳头状癌的发生中起到致病作用。
3.诊断与鉴别诊断
3.1临床及形态学评估
Keutel综合征患者的共同表现为弥漫性软骨异常钙化（%，37/37）同时血液钙、磷检测结果正常，且表现出至少一个指骨的短指畸形（%,37/37）(16)；其余常见临床表现包括特征性的面中部发育不良(97.6%,36/37)，听力受损（86.2%，25/29）及周围性肺动脉狭窄（75%，24/32）；另外也有发育迟缓（58.3%，14/24）和癫痫（40.9%，9/22）的报道。临床上对于表现出面中份发育不良、短指畸形及听力异常的病人，应检查其是否有软骨异常钙化，考虑Keutel综合征的可能性。
3.2分子诊断
Perrone等人(3)通过基因测序合并其余10例患者(9-12,17,18)分析考虑Keutel综合征可能是由MGP基因功能丧失（LossofFunction，LOF）导致的，共发现了七个不同的致病变异体。而目前仅有11例患者进行了分子诊断(3)，由于分析信息匮乏，尚不能建立一个有充分依据的基因型-表型关联(3)。
3.3鉴别诊断
年Say等人(19)接诊第三例Keutel综合征时曾考虑Conradi病（Conradisdisease,CD），即X-连锁点状软骨发育不良，一种X-连锁隐性遗传病，由依赖维生素K的芳基硫酸酯酶E缺陷引起，主要表现为喉-气管-支气管钙化、面中部发育不良和斑点样骨骺，但未见鼻、耳、呼吸道软骨钙化(17)，且CD中的钙化总是在三岁时消失(19)，临床上可以此鉴别，亦可行基因检测明确诊断(8)。Keutel综合征还应与华法林胚胎病鉴别，可根据其母亲孕期的是否有相关药物摄入史鉴别诊断。
4.临床表现
4.1末节指骨短小（短指畸形）
所有的Keutel综合征患者都表现出至少一个指骨的短指畸形(16)，受累指骨远端呈倒三角形态，近端有轻度纵向延长；Miller等人(16)年发现75%的Keutel综合征患者会表现出一种特征性的短指畸形，即第一至第四远端指骨缩短和增宽，但不累及第五远端指骨。
尽管临床上孤立的末节指骨短小可见于多种的疾病，如骨溶解、创伤、感染、梗死、原发性骨发育不良、结缔组织疾病等，但这些疾病通常还有其他临床特征可以辅助诊断(16)。一至四指短指畸形但保留第五远端指骨可能是Keutel综合征的特征性表现，有助于Keutel综合征的诊断(16)。
4.2面中部发育不良
颅面发育是一个复杂的过程，涉及多种发育来源的细胞之间的相互作用如迁移、增殖和分化；遗传突变、环境因素或生命早期的创伤均可能导致颅面畸形的发生(20)。当面颅中部的鼻骨、上颌骨和颧骨生长发育慢于其他面部结构时，会出现面中部发育不良(12)，严重的面中部发育不良可导致睡眠呼吸暂停综合征、错牙合、咀嚼和吞咽困难等并发症。整形外科中常见的面中部发育不良有Crouzon综合征、Apert综合征、Pfeiffer综合征以及唇腭裂术后继发的上颌发育不良等(21)。
在现有病例报告中，36例Keutel综合征患者表现出了特征性的面部异常形态，1例未报道(11)。这种特征性的面部异常多表现为面中部后缩、鼻梁低平且凹陷、鼻翼发育不全、上颌发育不良、前额倾斜、下巴后移、面部过长等(10)，也有鼻小柱、人中短小的报道(3)。由于MGP基因缺陷小鼠（MGP-/-小鼠）具备Keutel综合征包括面中份发育不良在内的大部分表型异常，年Murshed等人(22)通过MGP-/-小鼠对其颅面异常进行了研究，发现MGP-/-小鼠面中部发育不良的主要原因是上颌骨和腭骨的生长受限，并伴有鼻中隔的异常矿化和缩短。
4.3听力损失及石化耳
约90%的Keutel综合征患者出现了听力受损问题(8)，表现为混合感觉性/传导性的听力受损(23)，岩骨CT扫描有助于了解听力损失儿童耳蜗异常的程度(23)。年Parmar等人(23)报告了一例长期听力受损的9岁KS患者，CT显示其中耳、内耳异常，外耳和听骨韧带广泛钙化，该病例被描述为石化耳（PetrifiedEars），石化耳在临床上也十分罕见，同样由于软骨的异位钙化形成，临床上表现多样，多数患者无症状，虽外观正常，但可能对外力施压感觉到不适；石化耳的常见原因有冻伤或家族性寒冷不敏感、身体创伤、辐射损伤、内分泌异常(爱迪生病、肢端肥大症、甲状腺功能减退症)、炎症条件(多软骨炎、软骨膜炎、梅毒软骨膜炎)、昆虫叮咬和全身性软骨软化；Keutel综合征是导致石化耳的罕见继发性原因。在年Bosemani等人(24)的研究中也发现了一个家系中4名患儿的耳廓软骨钙化，但没有发现内耳、中耳的形态学异常。
4.4呼吸系统改变
因特征性的软骨异常钙化，约61%-68%的Keutel综合征患者会出现呼吸系统改变(8,10)，多影响喉、气管、支气管，可见甲状软骨、环状软骨及杓状软骨以及气管、主支气管和叶支气管壁钙化，患者会出现不同程度的气管支气管狭窄和声门下狭窄，其中气管-支气管狭窄可根据形态改变分为三类：管状狭窄、环状狭窄及漏斗样狭窄(8)。医院(25)报道了因急性呼吸困难就诊的国内第一例Keutel综合征，X线片及CT提示甲状软骨钙化、气管及双侧主支气管壁条状钙化影。年Bayramo?lu等人(17)报告了一例以严重呼吸困难为主诉的急诊就诊KS病例，同样观察到异常的气管支气管钙化，听诊时双侧肺有喘鸣和隆隆声。年Khosroshahi等人(2)通过随访发现进行性气管支气管软骨骨化/钙化可能在Keutel综合征患者的慢性和进行性阻塞性呼吸系统疾病的发展中起着主导作用，且远期并发症主要涉及呼吸系统如反复发作的上下呼吸道疾病、慢性鼻窦炎、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和肺气肿等。
4.5中枢神经系统异常
年Teebi等人(26)研究发现1例脑钙化的Keutel综合征患者并认为癫痫发作可能继发于中枢神经系统钙化；同时观察到患者有周边角膜周边模糊和视盘略小，但没有萎缩或发育不良的证据。年Hur等人(10)报道了三例Keutel综合征病人，其中2例有强直阵挛发作的病史，一例病例双侧、脑室周围和皮质下白质内的信号异常，1例视神经萎缩并在3岁时出现视力下降，研究者还发现了该家族中受影响个体的脑白质营养不良、脑软化症及视神经萎缩，这些变化可能继发于钙化引起的脑血管损害，并可能由此引起癫痫发作。Khosroshahi等人(2)通过长期随访发现Keutel综合征患者的松果体钙化，也有脑梗塞的报道(15,27)。
年Bosemani等人(24)发现3例患有颅底异常血管增生症（烟雾病，moyamoyasyndrome）的Keutel综合征患者，MRI和MRA发现颅内大动脉的终末段狭窄或闭塞，颅底或基底神经节可见烟雾血管侧支。该研究推测烟雾病可能继发于KS的神经系统改变，如临床考虑诊断Keutel综合征，脑磁共振成像（MRI）和磁共振血管成像（MRA）可帮助识别颅内血管疾病，以便对其进行适当的治疗和监测，以防止神经功能进一步衰退。
4.6皮肤损害
年Hur等人(10)发现其研究的2例患者具有皮肤松软的特征，并认为其中一例患者的皮肤表现在临床和组织学上与真皮中层弹性溶解（Mid-dermalelastolysis，MDE）一致。在后期皮肤科的随访中，Nanda等人(13)认为这个家庭的患者皮肤受累不应与MDE混淆。MDE是一种获得性弹性溶解性疾病，常见于中年人，表现为局限性萎缩斑块和小叶周围突起(28)，确切的病原体尚不清楚，有人认为由紫外线暴露或其他一些致病因素引起的(28,29)。而Keutel综合征患者皮肤受累情况称弥漫性，考虑为原发性遗传缺陷(13)。Khosroshahi等人(2)也通过随访观察发现患者在30岁以后都会出现多发性红斑、边界不规则的黄斑等皮肤损害。
5.治疗方案及效果
年Cranenburg等人(11)试图使用维生素K治疗Keutel综合征，增加其患者维生素K的摄入量，但最终发现补充维生素K并不能改善患者的MGP羧化。
年Chen等人(30)收治了一位8月龄的Keutel综合征患者并进行了支气管镜冷冻治疗和球囊扩张，治疗后声门下喉狭窄的半径从3mm扩张至4.5mm，临床症状较前缓解，但出院后3周该患者死于肺感染，故该治疗方案的远期效果仍缺乏证据支持。
年Bosemani等人(24)的研究提出，Keutel综合征相关烟雾病的治疗应采用常规治疗方案，即外科手术，包括直接和间接两种血管重建方法，均使用颈外动脉作为来源以改善低灌注半球的血流量。
由于Keutel患者的异常气管软骨钙化，全麻气管插管的风险较高，Ciloglu等人(31)在年决定采用自体脂肪移植为患者进行鼻整形，而非自体肋软骨隆鼻；该研究认为软骨膜和骨膜上的脂肪移植可以有效地用于治疗先天性鼻部发育不全，并可以扩大皮肤和软组织的体积。
年Murshed等人(22)通过MGP-/-小鼠对其颅面异常进行了研究，发现MGP-/-小鼠面中部发育不良的主要原因是上颌骨和腭骨的生长受限，并伴有鼻中隔的异常矿化和缩短。而鼻中隔矿化程度依赖与体内磷酸盐的含量，磷酸盐水平的降低可阻碍鼻中隔矿化，从而预防颅面畸形，该研究同时提出，细胞外基质矿化的局部和系统因子的调节可能成为预防人类异位软骨钙化和某些形式的先天性颅面畸形的治疗策略。
6.预后及随防
Meier等人(15)对年的Keutel首次报道的2例病例进行了为期29年的长期随访。其中一例男性病例于38岁时因呼吸困难入院并在2天后死于右心衰竭，尸检发现其气管支气管树异常钙化；冠状动脉、肝动脉、肾动脉、脑膜动脉和脑动脉的同心性钙化及多发性脑梗死。
Khosroshahi等人(2)也对来自同一家庭的4位患者进行了为期26年的随访，发现并发症似乎主要涉及呼吸系统，同时也观察到永久性皮疹、甲状腺乳头状微癌、哮喘、大量大疱性肺气肿、严重的系统性动脉高压和短期记忆丧失。该研究同时建议将喉气管钙化和气管支气管狭窄、大疱性气肿、皮损、进行性听力损失、高血压、甲状腺微小乳头状癌等恶性肿瘤作为KS患者长期临床征象的一部分。
Devriendt等人(32)报道了一名27岁的患者在13年的随访期间出现的一过性斑片性脱发的情况；该随访指出，虽然这种情况无从解释，但考虑到MGP的广泛表达，不能排除其在毛根沉积钙的可能性。
6.结语
Keutel综合征临床十分罕见，国内仅报道3例，临床医师可能因缺乏认识导致误诊或漏诊，虽然仅有2例Keutel综合征患者因特征性的面中份发育不良就诊(18,19)，但约97.3%（36/37）的患者会出现该表现，整形外科作为手术纠正面中份发育不良的科室多收治因Crouzon综合征、Apert综合征、唇腭裂继发上颌骨畸形导致的面中份发育不良患者，因此对Keutel综合征的正确认识、及时诊断和临床分流十分重要。
1.KeutelJ,JorgensenG,GabrielP.Anewautosomal-recessivehereditarysyndrome.Multipleperipheralpulmonarystenosis,brachytelephalangia,inner-eardeafness,ossificationorcalcificationofcartilages.DtschMedWochenschr.;96:-passim.
2.KhosroshahiHE,SahinSC,AkyuzY,EdeH.Longtermfollow-upoffourpatientswithkeutelsyndrome.AmJMedGenetA.;A:-.
3.PerroneE,ChenK,RamosM,etal.Anovelmgpgenemutationcausingkeutelsyndromeinabrazilianpatient.MolSyndromol.;9:-.
4.谷亚星，孙立锋，王金荣，刘奉秦，郭春艳，陈星.婴儿期keutel综合征1例.中华实用儿科临床杂志.;32:-.
5.HaleJE,FraserJD,PricePA.Theidentificationofmatrixglaproteinincartilage.JBiolChem.;:-.
6.GallopPM,LianJB,HauschkaPV.Carboxylatedcalcium-bindingproteinsandvitamink.NEnglJMed.;:-.
7.DowdP,HamSW,NaganathanS,HershlineR.Themechanismofactionofvitamink.AnnuRevNutr.;15:-.
8.孙立峰，鞠云飞，付国静，王金荣，冯益真，陈星.以气管狭窄为主要表现的keutel综合征一例并文献复习.中华儿科杂志.;51:-.
9.MunroePB,OlgunturkRO,FrynsJP,etal.Mutationsinthegeneencodingthehumanmatrixglaproteincausekeutelsyndrome.NatGenet.;21:-.
10.HurDJ,RaymondGV,KahlerSG,Riegert-JohnsonDL,CohenBA,BoyadjievSA.Anovelmgpmutationinaconsanguineousfamily:Reviewoftheclinicalandmolecularcharacteristicsofkeutelsyndrome.AmJMedGenetA.;:36-40.
11.CranenburgEC,KYVANS-Z,BonafeL,etal.Circulatingmatrixgamma-carboxyglutamateprotein(mgp)speciesarerefractorytovitaminktreatmentinanewcaseofkeutelsyndrome.JThrombHaemost.;9:-.
12.WeaverKN,ElHallekM,HopkinRJ,etal.Keutelsyndrome:Reportoftwonovelmgpmutationsanddiscussionofclinicaloverlapwitharylsulfataseedeficiencyandrelapsingpolychondritis.AmJMedGenetA.;A:-.
13.NandaA,AnimJT,Al-GareebM,AlsalehQA.Keutelsyndromewithoverlappingfeaturesofcutislaxa:Anewvariant.AmJMedGenetA.;:-;authorreply.
14.LevedakouEN,StrohmeyerTG,EffertPJ,LiuET.Expressionofthematrixglaproteininurogenitalmalignancies.IntJCancer.;52:-.
15.MeierM,WengLP,AlexandrakisE,RuschoffJ,GoeckenjanG.Tracheobronchialstenosisinkeutelsyndrome.EurRespirJ.;17:-.
16.MillerSF.Brachytelephalangywithsparingofthefifthdistalphalanx:Afeaturehighlysuggestiveofkeutelsyndrome.PediatrRadiol.;33:-.
17.BayramogluA,SaritemurM,TasdemirS,OmerogluM,ErdemHB,SahinI.Ararecauseofdyspneainemergencymedicine:Keutelsyndrome.AmJEmergMed.;34:e-.
18.TuysuzB,UngurS,AkalinF,CenaniA,TunnessenWW,Jr.Pictureofthemonth.Keutelsyndrome.ArchPediatrAdolescMed.;:-.
19.SayB,BalciS,PirnarT,IsraelR,AtasuM.Unusualcalciumdepositionincartilageassociatedwithshortstatureandpeculiarfacialfeatures:Acasereport.PediatrRadiol.;1:-.
20.MarulandaJ,MurshedM.Roleofmatrixglaproteininmidfacedevelopment:Recentadvances.OralDis.;24:78-83.
21.翟俊雅，唐晓军.颅面畸形与睡眠呼吸暂停综合征.中华医学美学美容杂志.;25:-.
22.MarulandaJ,EimarH,McKeeMD,etal.Matrixglaproteindeficiencyimpairsnasalseptumgrowth,causingmidfacehypoplasia.JBiolChem.;:10-.
23.ParmarH,BlaserS,UngerS,YooSJ,PapsinB.Petrifiedearsinapatientwithkeutelsyndrome:Temporalbonectfindings.PediatrRadiol.;36:-.
24.BosemaniT,FellingRJ,WyseE,etal.Neuroimagingfindingsinchildrenwithkeutelsyndrome.PediatrRadiol.;44:73-78.
25.徐良波，夏忠芳，刘新献，黄穗.儿童keutel综合征1例并文献复习.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志.;26:-.
26.TeebiAS,LambertDM,KayeGM,Al-FifiS,TewfikTL,AzouzEM.Keutelsyndrome:Furthercharacterizationandreview.AmJMedGenet.;78:-.
27.TeebiAS,MillerS,OstrerH,etal.Spasticparaplegia,opticatrophy,microcephalywithnormalintelligence,andxysexreversal:Anewautosomalrecessivesyndrome?JMedGenet.;35:-.
28.SniderRL,LangPG,MiazeJC.Theclinicalspectrumofmid-dermalelastolysisandtheroleofuvlightinitspathogenesis.JAmAcadDermatol.;28:-.
29.PatroiI,AnnessiG,GirolomoniG.Mid-dermalelastolysis:Aclinical,histologic,andimmunohistochemicalstudyof11patients.JAmAcadDermatol.;48:-.
30.SunLF,ChenX.Tracheobronchialstenosisinkeutelsyndrome.IndianPediatr.;49:.
31.CilogluS,DuranA,YigitAK,BuyukdoganH,KeskinE.Keutelsyndrome:Augmentationofthenosewithserialfatgrafting.AnnMaxillofacSurg.;5:-.
32.DevriendtK,HolvoetM,FrynsJP.Follow-upofanadultwithkeutelsyndrome.AmJMedGenet.;85:82-83.
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